[服薬指導 睡眠薬]基礎篇


 

 

 

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[服薬指導 睡眠薬]基礎篇

 

 

このコンテンツでは、睡眠薬の服薬指導について考察する。

内容は「基礎篇」と「指導篇」の2部構成である。

基礎篇では、睡眠薬の服薬指導に必要な基本的な知識を復習する。

指導篇では、睡眠薬の服薬指導の具体的な内容を整理する。

 

【服薬指導 睡眠薬 基礎篇】目次

1)最初に

2)BZ系睡眠薬と非BZ系睡眠薬の違い

3)新しい作用機序を持つ睡眠剤

4)睡眠薬の選択

5)薬物治療の前に

6)睡眠衛生指導

 

【服薬指導 睡眠薬 指導篇】目次

7)服薬指導

8)BZ受容体作用薬の副作用

9)禁忌

10)相互作用

11)睡眠薬と認知症

12)まとめ

13)アシュトンマニュアル

 

 

 

基礎篇では、睡眠薬の変遷をまとめ、薬物治療に主力で使われる薬剤について考察する。

また、睡眠薬の選択と薬物治療以外の重要事項を整理する。

 

指導篇では、睡眠薬の服薬指導の基本的な構成を考える。

また、薬剤の3大必須情報である「副作用」「禁忌」「相互作用」について整理する。

最後に認知症との関連とアシュトンマニュアルを簡単に紹介する。

 

このコンテンツの目的は2つある。

ひとつは、睡眠薬の服薬指導の基本的な構成を考えるヒントになること。

もうひとつは、服薬指導のときの情報の引き出しを増やしていただくことである。

 

 

 

[1)最初に]

不眠は、日常頻繁に遭遇する病気のひとつである。

また、治療に使用される睡眠薬は処方頻度が高く、ほとんどの科で処方されている。

日本の成人の20人に1人が医療機関で処方された睡眠薬を使用しており、睡眠薬の処方率は加齢とともに高まり、65歳以上では8%を超える。

現状は、睡眠薬の処方箋の約6~7割が精神科・心療内科以外の一般診療科で発行されている。

 

ここで、睡眠薬の分類について一言説明しておきたい。

睡眠薬は、日本で上市された順(古い順)に挙げていくと「バルビツール酸系」→「非バルビツール酸系」→「ベンゾジアゼピン系」→「非ベンゾジアゼピン系」→「メラトニン受容体作動系」→「オレキシン受容体拮抗薬」である。

 

ややこしいのは、「バルビツール酸系」と「ベンゾジアゼピン系」に「非○○系」があること。

普通、「バルビツール酸系」と「非バルビツール酸系」があれば、睡眠薬全体をこの2つに分類すると考える。

しかし、非バルビツール酸系とはバルビツール酸系以外のすべての睡眠薬を指すのではない。

では、どのような分類なのか?

バルビツール酸系と非バルビツール酸系は、ベンゾジアゼピン系が発売されるまでの睡眠薬をこの2つに大別していたものである。

(ちなみに非バルビツール酸系とは「ブロバリン」「抱水クロラール」を指す。)

 

ベンゾジアゼピン系と非ベンゾジアゼピン系は、ベンゾジアゼピン骨格を持つ薬と持たない薬を分類したもので、バルビツール酸と非バルビツール酸は含まない。また、非ベンゾジアゼピン系には「メラトニン受容体作動系」「オレキシン受容体拮抗薬」は含まれない。

 

非ベンゾジアゼピン系とは、ベンゾジアゼピン受容体に作用するのだが、ベンゾジアゼピン骨格を持たない薬を指すのである。

これらの非ベンゾジアゼピン系は、「Z-drug」とも呼ばれている。

(これ以降、ベンゾジアゼピン系はBZ系、非ベンゾジアゼピン系は非BZ系と略す。)

 

1950~1960年代までの不眠の薬物治療はバルビツール酸系および非バルビツール酸系睡眠薬が主流であったが、これらの薬は依存性が高く、休薬時の離脱症状が問題であった。また、安全域が狭いため、大量服用時に呼吸抑制が生じることがあり、安全性への厳しい注意が必要であった。

 

これらの問題点を軽減した新しい睡眠薬がBZ系であり、現在でも日本における睡眠薬の中心になっている。

BZ系薬剤の薬理作用には、鎮静(催眠)作用、抗不安作用のほか、抗けいれん作用および筋弛緩作用がある。

そのため、睡眠薬だけでなく抗不安薬などにも応用されている。

 

BZ系睡眠薬は、バルビツール酸系(および非バルビツール酸系)に比べると安全性は大幅に改良された。

これが処方のしやすさにつながり、大幅に処方を増やすことになった。

しかし処方が拡大するのに伴い、依存や乱用、転倒・骨折などの副作用が問題になった。また、耐性による高用量・多剤併用例が増えていることや減薬・休薬時の離脱症状などの問題も指摘されていた。

 

そこで、BZ系の短所を改良した非BZ系睡眠薬、さらにはGABA神経系の鎮静作用とは異なった作用機序を持つメラトニン受容体作動薬やオレキシン受容体拮抗薬が開発されたのである。

 

 

 

[2)BZ系睡眠薬と非BZ系睡眠薬の違い]

つい数年前までは、BZ系睡眠薬と非BZ系睡眠薬の違いについては、以下のように説明されているものが多かった。

 

「BZ系睡眠薬は、BZ受容体に作用する。

BZ受容体には、鎮静催眠作用を担うω1受容体と筋弛緩作用に関与するω2受容体があるのだが、BZ系睡眠薬は、この両方の受容体に親和性がある。つまり、鎮静催眠作用だけでなく筋弛緩作用も惹起してしまうので、ふらつきや転倒のリスクになると考えられていた。

この欠点を埋めるべく開発されたのが、ゾルピデム(マイスリー)、クアゼパム(ドラール)、ゾピクロン(アモバン)、エスゾピクロン(ルネスタ)などの薬物である。

これらはクアゼパム以外はBZ骨格を持たないため、非BZ系睡眠薬と呼ばれている。

非BZ系睡眠薬は、作用点はBZ受容体であることは同じだが、ω2受容体への親和性が低いことから筋弛緩作用は少なく、そのため転倒のリスクは低いと考えられた。」

 

この記述自体が誤りというわけではないが、現在では少し異なる記述になっている。

どこが異なっているかと言うと、「ω受容体」についての部分である。

 

BZ系睡眠薬と非BZ系睡眠薬は、共にGABA神経系に作用する薬剤である。

(両剤をまとめて、BZ受容体作動薬と呼ぶ。)

「GABA」とはγ-アミノ酪酸(Gamma-Amino Butyric Acid:GABA)の略名で、脳に広く分布する抑制性の神経伝達物質である。

脳のシナプスの20~50%がGABAによって制御されている。

その受容体にはGABA-A、GABA-B、 GABA-Cの3種類あり、GABA-A受容体が睡眠や抗不安作用に関与すると考えられている。

GABA-A受容体は、BZ受容体と複合体を作っており、α、β、γ からなる3種類のサブユニットで構成されている。

 

GABAA受容体の構造

 

BZ受容体作動薬が作用するのは、GABA受容体と複合体を形成しているBZ受容体である。

従来、BZ受容体は、催眠・鎮静作用に関わるω1受容体と、抗不安や筋弛緩作用に関わるω2受容体の2つに分類されてきたが、近年の知見ではα1~α6の6種類のサブユニットが見つかっており、ユニットによって受容体の特性が異なることが明らかになってきている。

 

GABAA受容体サブユニット別の薬理作用

 

従来のBZ系睡眠薬はα1、α2、α3、α5にほぼ等しく結合するのに対し、非BZ系睡眠薬は睡眠に関連するαサブユニットに選択的に結合することで催眠効果を発揮し、他のサブユニットに対する選択性が低いことで睡眠以外の作用が発現しにくいと考えられている。

具体的には、耐性や反跳性不眠、筋弛緩などである。

なお、非BZ系睡眠薬の中でもαサブユニットの選択性に違いがあることは覚えておきたい。

たとえば、ゾルピデムはα1への選択性が高く催眠作用に特化した特性を持つ。

他のα受容体-筋弛緩に関する受容体-への選択性が低いことから、薬理的に筋弛緩作用が弱いことが期待できる。

ただし、依存性はα1への親和性に基づくものと考えられており、たとえ非BZ系であっても依存形成リスクは無視できないと考えたほうがよい。

 

臨床的にはBZ系および非BZ系睡眠薬の間で短期的効果には大差はないが、長期服用時の効果の持続性(耐性不形成)は非BZ系睡眠薬でのみ示されている。

BZ系睡眠薬に比較して、非BZ系睡眠薬では副作用の頻度は低いが、ふらつきにはなお留意する必要がある。

 

 

 

[3)新しい作用機序を持つ睡眠薬]

【メラトニン受容体作動薬】ラメルテオン(ロゼレム)2008年発売

ラメルテオン(ロゼレム)はメラトニン受容体作動薬であり、メラトニンと同様の働きをする。

メラトニンは、松果体から分泌されサーカディアンリズム(体内時計)、睡眠、免疫、生殖機能などに作用する生体ホルモンである。

1958年エール大学のLernerらによって発見されて以来、睡眠覚醒サイクルなどの概日リズム調節に重要な役割を果たしていることが明らかにされてきた。

ラメルテオンは、主として入眠を促すメラトニン受容体に作用して睡眠のスイッチをオンにする。

半減期も短く持ち越しも少ないという特徴があり、メラトニンが減少している高齢者には使いやすいと考えられている。

開発段階における臨床試験では、記憶系、運動系に対する有害作用も極めて限定的であり、既存のGABA-A受容体作動薬(BZ受容体作動薬)と比較すると、その有害事象は軽微であった。

第一線の医師からは、「安全性が高いので処方しやすい」の声とともに「効果がマイルドである」との評価もある。

ガイドラインでは、メラトニン受容体作動薬はもっとも安全性が高く、高齢者や基礎疾患がある患者など副作用・有害事象のハイリスク患者でも用いやすい薬となっている。(推奨グレードB)

ちなみに、海外ではメラトニンそのものがサプリとして安価で販売されている。

 

【オレキシン受容体拮抗薬】スボレキサント(ベルソムラ)2014年発売

スボレキサント(ベルソムラ)はオレキシン受容体拮抗薬である。

オレキシンは、覚醒を促進する神経ペプチドである。その受容体を拮抗することにより、オレキシンの作用を抑制することで睡眠の改善を図る薬剤である。

承認時までの第3相国際共同試験(6ヵ月間)では20.9%に副作用が認められている。

主なものは傾眠(4.7%)、頭痛(3.9%)、疲労(2.4%)であった。

スボレキサント特有の副作用として「悪夢」がある。

添付文書上では、「悪夢」の出現頻度は1~5%未満である。

(ちなみに1%未満の頻度で「異常な夢」が記載されている。)

その他には、特に問題となる副作用も報告されておらず、有用性が期待されている薬剤である。

ただし、治験以外の臨床試験データが未だ乏しく、対象疾患も原発性不眠症に限られているため、エビデンスの蓄積を待つ段階である。

 

 

 

[4)睡眠薬の選択]

睡眠薬の選択では、不眠症状のタイプ、患者の臨床的背景などを考慮する。

現実的には、BZ系睡眠薬、非BZ系睡眠薬、メラトニン受容体作動薬、オレキシン受容体拮抗剤の中から選択されるものと考えてよい。

BZ受容体作動性睡眠薬の場合は、不眠症のタイプを考慮し、最も効果が期待できる薬を消失半減期から選択する。

 

※ご参考

<不眠症のタイプ>

・入眠障害:入眠に30分~1時間以上かかり、そのことが苦痛になっている場合

・中途覚醒:夜間に2回以上覚醒する場合をいうことが多い

・早朝覚醒:普段の起床時間より2時間以上前に覚醒し、その後再入眠できない場合

・熟眠感欠如

 

たとえば、布団に入って寝つきの悪いことが主訴の場合、超短時間作用型が処方される。

睡眠薬の種類の選択については、「睡眠薬の適正な使用と休薬のための診療療ガイドライン」では、

不眠症の治療アルゴリズムにおいて、以下のように表記されている。

1)非BZ系睡眠薬

2)メラトニン受容体作動薬

3)BZ系睡眠薬

4)催眠・鎮静系抗うつ薬

※このガイドライン作成時にはズボレキサント(ベルソムラ)は反映されていない。

 

BZ受容体作動薬は消失半減期を基に選択されると述べたが、メラトニン受容体作動薬との使い分けはどのような考えたらよいだろうか?

メラトニン受容体作動薬の特性から選択されるポイントを挙げてみる。

 

・メラトニン受容体作動薬は、BZ受容体作動薬で懸念される副作用が少ない。

 具体的には、依存や耐性の形成である。

 

・メラトニン受容体作動薬は、抗不安作用がない。

 不眠の原因に精神的な問題がある場合にはBZ受容体作動薬に比べて効果不十分の可能性がある。

 

・メラトニン受容体作動薬は、その作用機序から考えると「重症例」「中途覚醒」には他剤よりも効果不十分の可能性がある。

 本剤は、生理的な睡眠を促す薬理作用であり、これまでの睡眠薬に比較すると効果の点でマイルドになる可能性がある。

 服薬してから1時間以内に血中濃度が最高値になり、半減期も約1時間前後であることと、効能効果が「不眠症における入眠困難の改善」となっていることを考えると、中途覚醒には不向きである可能性がある。

 

・メラトニン受容体作動薬は、シフトワーカーの不眠には最も適した薬剤と考えられる。

 

 

高齢者の場合にはどのように選択すればよいだろうか?

日本睡眠学会では、やはり非BZ系睡眠薬が高齢者の不眠症に推奨されている。

「睡眠薬の適正な使用と休薬のための診療ガイドライン」の作成の際、睡眠薬について既存のエビデンスのシステマティックレビューを行った。

解析では「不眠重症度の軽減」および「転倒・骨折の増加」に重い価値を、「総睡眠時間の延長」や「睡眠潜時の短縮」に比較的低い価値を置いて作成した。

その結果、BZ系睡眠薬はプラセボと比較して総睡眠時間を延長する一方で、転倒および骨折リスクが高まる不利益があるため、高齢不眠症患者への使用は推奨されなかった。

これに対し、非BZ系睡眠薬は、不眠重症度の改善、総睡眠時間の延長、睡眠潜時の短縮、日中の眠気の減少などの利益が認められた。転倒リスクを高める不利益があるものの、骨折リスクを高めるエビデンスは認められなかった。これらの結果を総合して、非BZ系睡眠薬は高齢不眠症患者に対して推奨される唯一の薬剤と結論づけられた。

ただし、BZ系睡眠薬と同様に、必要最小限の使用に留め、転倒・骨折に注意しながら慎重に使うべきである。

 

 

 

[5)薬物治療の前に]

睡眠の改善には、まずは生活習慣や環境を整えることが必要で、次に合併症による不眠の有無を確認した上で睡眠薬の使用を検討する。

寝る時間と起きる時間、日中の活動、寝具などのチェックは重要である。

薬剤師の仕事としては、睡眠を阻害する薬剤のチェックがある。

ドパミン作動薬やステロイドなど、不眠を生じやすい薬剤はなるべく夜間の服用は避けることができないかを考慮する。

さらに日中の傾眠を呈する薬剤にも注意したい。

逆に睡眠を妨げる疼痛や夜間の頻尿、咳、逆流性食道炎などの身体症状は治療することにより、不眠が改善することが多い。

 

=不眠をきたす医療用医薬品・嗜好品・大衆薬・健康食品・サプリメント=

・医療用医薬品

抗パーキンソン病薬(ドパミン製剤、ドパミンアゴニスト、抗コリン薬など)

降圧剤(β受容体遮断薬、カルシウム拮抗薬の一部)

ステロイド

キサンチン系気管支拡張薬

抗腫瘍薬

免疫強化薬(インターフェロン、インターロイキン)

SSRI・SNRI

 

・嗜好品

エタノール

ニコチン

カフェイン

 

・大衆薬

キサンチン系薬剤を含むもの(眠気除去薬、鎮咳薬、喘息薬、鼻炎薬、解熱鎮痛薬)

血管収縮薬(点眼、点鼻薬)

β刺激薬を含むもの(鎮咳薬、喘息薬、ダイエット薬)

 

・健康食品サプリメント

ホスファチジルセリン、クロム、ビタミンC

セイヨウカノコソウ(バレリアン)、セイヨウオトギリソウ(セントジョーンズワート)

朝鮮人参(高麗人参)、サンシチニンジン(三七人参)

カフェインを含むもの(健康ドリンクなど)

エタノールを含むもの(薬用酒など)

 

「不眠症薬物療法の臨床」田ヶ谷浩邦:日薬理誌129、42~46(2007) 

「表1 不眠をきたす処方薬・嗜好品・大衆薬・健康食品・サプリメント」を一部改変

 

 

 

以上、睡眠薬についての基本的な情報を整理した。

睡眠薬は、これまでの作用機序とはまったく異なる薬が登場し、新しいステージを迎えた。

薬物療法は選択肢が増えた分、勉強すべき注意点も多くなる。

これらの情報が、あなたの業務に役立てば幸いである。

このコンテンツの薬剤情報は、2016年12月時点のものである。

 

次は、「服薬指導 睡眠薬 指導篇」で具体的な指導内容を考察する。

 

 

 

[参考資料](基礎篇・指導篇共通)

・「加齢を考慮した睡眠薬の適正使用」

小鳥居 望:CLINICIAN 2015 NO. 639 P.54-59

 

・「診療報酬データを用いた向精神薬処方に関する実態調査研究」

厚生労働科学研究費補助金・厚生労働科学特別研究事業

三島和夫:「向精神薬の処方実態に関する国内外の比較研究」平成22年度分担研究報告書、 P.15-32(2011)

 

・「ベンゾジアゼピン系睡眠薬の高齢者への使用について」

三島和夫:CLINICIAN 2014 NO. 634 P.17-19

 

・「睡眠薬の適正使用」

CLINICIAN 2016 NO. 650

 

・「健康長寿診療ハンドブック」

日本老年医学会(メジカルビュー社)

 

・「作用機序からみた睡眠薬の位置づけ」

谷口充孝:CLINICIAN 2015 NO. 639 P.33-38

 

・「薬のデギュスタシオン」

岩田健太郎編集(金芳堂)

 

・「睡眠薬の適正な使用と休薬のための診療療ガイドライン」-出口を見据えた不眠医療マニュアル-厚生労働科学研究・障害者対策総合研究事業「睡眠薬の適正使用及び減量中止のための診療療ガイドラインに関する研究班」

および日本睡眠学会・睡眠薬使用ガイドライン作成ワーキンググループ 編

2013年10月22日 改訂版

 

・「類似薬の使い分け」

編集:藤村昭夫 (羊土社)

 

・「不眠症薬物療法の臨床」

田ヶ谷浩邦:日薬理誌(Folia Pharmacol. Jpn.)129 P.42-46(2007)

 

・「不眠症治療薬」―オレキシン受容体拮抗薬―

北村正樹:耳展58:2; P.124-127(2015)

 

 

以上

 

 

 

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